细菌性脑膜炎：诊断和治疗史

　　脑膜炎奈瑟菌来源:疾病预防控制中心公共图像图书馆

　　脑膜炎球菌性脑膜炎是一种可能致命的大脑和周围组织细菌感染，数百年来一直是造成重大发病率和死亡率的原因。今天，尽管有有效的治疗方法和可用的疫苗，零星和致命的疫情仍然发生。脑膜炎球菌性脑膜炎的故事是什么?尽管技术进步，这种疾病如何继续流行?

　　脑膜炎球菌性脑膜炎是由脑膜炎奈瑟菌引起的，这是一种只感染人类的革兰氏阴性球菌。在任何时候，大约10%的人的口咽部(喉咙的中间部分)都会携带这种微生物，口咽部的定植总是先于感染——这可能是导致19世纪爆发的一个因素，当时人们经常生活在狭小的空间里，或者经常彼此密切接触。

　　两种最常见的脑膜炎球菌病是脑膜炎和血液感染(也称为脑膜炎球菌血症)，后者通常导致败血症，即身体对感染的极端反应。脑膜炎球菌病是一种脑和脊髓内膜感染。这两种感染最终都可能导致死亡;即使采用适当的抗生素治疗，脑膜炎球菌病的死亡率也相对较高(10-15%)。

　　虽然脑膜炎球菌病可以影响任何人，但有些人群的风险更大，包括12个月以下的婴儿、青少年和年轻人。脑膜炎的典型症状包括头痛、脖子僵硬、发烧、精神错乱、对光敏感和恶心/呕吐。然而，患有血液或严重关节感染的人可能不会表现出典型的感染迹象。因此，卫生保健提供者和公众(家人、朋友和其他人)应该了解其他症状，包括流感样症状。

　　虽然脑膜炎球菌性脑膜炎可能已经影响人类数千年，但直到1805年，瑞士全科医生加斯帕德·维乌索(Gaspard Vieusseaux)才正式描述了这种疾病。在那之后，这种疾病被称为许多东西，包括非传染性恶性脑热，肺炎双球菌，胞内双球菌脑膜炎，最后是脑膜炎球菌脑膜炎。在19世纪，脑膜炎球菌病的预后非常差，只有鼠疫和霍乱能与之媲美。

　　19世纪脑膜炎奈瑟菌的高致死率导致了绝望的医疗行为，包括各种奇怪的和潜在危险的“治疗”。方法包括放血;酒精和鸦片消费;局部或口服汞的使用;硫醚压缩;脑脊液(CSF)引流和穿刺蛛网膜下腔，网膜下腔包围着大脑和脊髓并含有脊髓液。

　　尽管脑膜炎球菌性脑膜炎的诊断方法(例如革兰氏染色法和培养法)直到最近基本上保持不变，但治疗方法在19世纪90年代至80年代之间发生了重大变化。19世纪90年代，研究人员证明了血清疗法对破伤风梭菌、白喉链杆菌和肺炎链球菌的有效性，从而为血清疗法铺平了道路。1901年，德国生理学家埃米尔·冯·贝林(Emil von Behring)因证明传染病(特别是白喉)可以通过向人类注射康复患者的血清来治愈而获得诺贝尔奖。虽然他还不了解抗原或抗体的概念，但他知道血液中的某种物质有助于治愈病人。这一观察结果，再加上对马进行免疫以抵抗某种疾病的发现，然后采集它们的血清，可以增加保护性抗体的产量，这种抗体可以作为对抗这种疾病的有效疗法，为脑膜炎疗法铺平了道路。

　　1906年，柏林的德国研究人员威廉·科尔(Wilhelm Kolle)和奥古斯特·冯·沃瑟曼(August von Wassermann)描述了利用马血清在豚鼠身上预防脑膜炎球菌病的效果。后来，一位名叫乔治·约赫曼(Georg Jochmann)的波兰临床医生进一步研究了这些发现，并使用血清疗法，通过覆盖大脑和脊髓的薄组织层之间充满液体的空间(鞘内)输送给人类，取得了类似的成功。大约在同一时间，西蒙·弗莱克斯纳正在美国洛克菲勒研究所研究抗脑膜炎球菌血清疗法。弗莱克斯纳进一步证明了鞘内血清疗法在灵长类动物身上的成功，并开始对马进行免疫，以产生可用于治疗人类的血清。这些开创性的发现在20世纪初启发了许多其他研究人员研究血清治疗，免疫和放血马。

　　多年来，鞘内血清疗法被认为是治疗脑膜炎球菌病的金标准疗法，但这个过程是痛苦和劳动密集型的。这个过程首先从病人身上抽出至少30毫升的脑脊液，然后用血清代替，方法是多次注射到脊柱中，或者使用重力输液系统。然后将患者置于Trendelenburg体位(骨盆悬于头部上方;患者位上下颠倒)。重复上述步骤，直至患者退烧或脑脊液中不再观察到革兰氏阴性双球菌。尽管大约75%的患者有过敏反应，但这种方法显示出良好的效果，并一直被推荐到20世纪40年代。

　　在20世纪30年代早期，格拉德温·巴特尔和他的团队，以及佩兰·朗和埃莉诺·布利斯的研究表明，抗生素治疗，特别是磺胺类药物，比血清治疗更有效。这种疗法被认可为首选治疗超过25年，直到广泛的抗菌素耐药性被记录。在放弃磺胺治疗脑膜炎球菌病后，青霉素和氯霉素的研究和使用一直持续到第二代和第三代头孢菌素被证明是最安全和最有效的抗生素疗法。

　　这在今天仍然适用。如果怀疑存在脑膜炎或已知存在脑膜炎球菌病，卫生保健提供者将立即使用抗生素，有时甚至在确诊之前。脑膜炎球菌病的迅速发展需要迅速采取行动，适当施用抗生素的挽救生命潜力支持这种经验性治疗。在脑膜炎奈瑟菌暴发期间，必须确定流行菌株的易感性，并在选择抗生素或联合疗法治疗耐药菌株时予以考虑。根据感染的严重程度，脑膜炎球菌病患者可能还需要其他治疗，包括呼吸支持、治疗低血压的药物、切除坏死组织的手术以及对被播散性疾病损害的身体部位的伤口护理。

　　20世纪60年代的一项关键发现为脑膜炎球菌疫苗的开发铺平了道路。由Irving Goldschneider及其同事领导的免疫学研究表明，某些脑膜炎奈索菌血清型的荚膜多糖诱导了针对同一血清型引起的疾病的保护性抗体的产生。因此，脑膜炎球菌病疫苗的开发始于简单的多糖配方，首先是单价a型疫苗，然后是单价C型疫苗，然后是二价a和C型疫苗。

　　普通多糖疫苗是有帮助的，但由于对2岁以下儿童的保护作用差或不存在保护作用，以及对生物体携带(即呼吸道中没有疾病的生物体)没有保护作用，因此受到限制。结合疫苗的开发是一项重大突破，解决了其中一些限制。1981年，科学家研制出了二价的Y和W135疫苗，并在1982年研制出了四价的a、C、Y和W135疫苗。

　　今天，预防脑膜炎球菌病的最好方法是接种疫苗。美国疾病控制与预防中心建议对所有青春期前和青少年，以及患脑膜炎球菌病风险增加的儿童和成人接种脑膜炎球菌疫苗。目前在美国有三种脑膜炎球菌疫苗可供选择:

　　脑膜炎球菌有限公司

　　结合或MenACWY疫苗(Menveo?和MenQuadfi?)。血清B群脑膜炎球菌或MenB疫苗(Bexsero?和Trumenba?)。五价脑膜炎球菌或menabcy疫苗(PenbrayaTM)。

　　有关最新的疫苗接种建议，请参见疾病预防控制中心脑膜炎球菌疫苗接种网站。

　　脑膜炎球菌病可由微生物实验室使用培养和PCR技术进行诊断。对于仅出现脑膜炎的患者，应采集脑脊液标本并送去检测。对于其他表现的患者(例如，由脑膜炎奈瑟菌引起的血液感染)，也可能需要血液样本。

　　尽管如此，细菌培养仍被认为是诊断脑膜炎奈瑟菌的金标准测试，其特异性接近100%。培养的优点包括能够进行血清分型和药敏试验，或在必要时对分离物进行测序。限制包括，有机体的挑剔的生长特性和实验室处理相关的感染风险。为减少医学实验室科学家面临的风险，在处理该生物时应使用适当的个人防护装备和生物安全柜。

　　一旦微生物在培养基中生长，就可以通过PCR、测序、生化方法或MALDI-TOF进行鉴定。值得注意的是，脑膜炎奈索菌与其他物种的遗传亲缘关系可能使MALDI-TOF鉴定具有挑战性。目前有3种市售多重PCR检测方法，可从脑脊液或血液中检测脑膜炎奈瑟菌，以及可能感染这些无菌身体部位的其他病原体。PCR用于脑膜炎球菌病诊断的优势包括:增加敏感性和快速周转时间，以及由于减少处理和封闭检测系统而降低医学实验室科学家的感染风险。直接从疑似脑膜炎奈瑟菌的临床标本中进行PCR的主要缺点是不能进行药敏试验。

　　2006-2023年美国按血清群分列的每10万人脑膜炎球菌病发病率趋势。Y血清群脑膜炎奈瑟菌的发病率用绿色表示。来源:疾病预防控制中心

　　时至今日，脑膜炎球菌性脑膜炎仍在世界许多地区流行，并在世界范围内发生。感染发生率最高的是非洲的“脑膜炎带”，那里每5-12年发生一次大规模流行病。经常传播的脑膜炎奈瑟菌血清型在各国之间可能有所不同。B, C, W和Y在美国经常流通

　　在某种程度上，脑膜炎球菌的爆发需要一场“完美风暴”，而每次流行病的同步驱动因素并不总是很清楚。脑膜炎球菌流行病所需的关键因素包括，由于免疫力下降或缺乏疫苗接种，人口的免疫易感性，特殊气候条件(例如沙尘暴)，低社会经济地位和致命菌株的传播。

　　最近在美国和全球已经发生或正在发生的几次疫情表明，脑膜炎球菌感染是如何发生和传播的。2024年3月，美国疾病控制与预防中心发布了一份健康咨询网络警报(HAN)，描述了侵袭性脑膜炎球菌病在美国的发病率上升，对30-60岁人群、黑人或非洲裔美国人以及艾滋病毒感染者的影响尤为严重。在大多数病例中，对分离株的测序发现致病菌株为血清型Y，序列型(ST) 1466-与2023年至少422例病例(自2014年以来美国发生的最高病例数)相同。截至2024年3月25日，美国报告了143例脑膜炎球菌病，而在2023年同期，仅报告了81例。

　　值得注意的是，在2023-2024年间发生的大多数侵袭性脑膜炎球菌病病例并没有表现为脑膜炎，而是表现为菌血症和脓毒性关节炎。此外，2024年暴发的病死率为18%，高于2017-2021年期间Y血清组病例报告的11%的历史病死率。脆弱人群免疫力下降或缺乏疫苗接种、缺乏获得护理的机会以及不太明显的临床表现，都被怀疑是导致病例显著增加的因素，往返世界流行区域的旅行也增加了。因此，疾病预防控制中心为前往脑膜炎高地方性或流行国家的旅行者接种四价脑膜炎球菌(MenACWY)结合疫苗提供了具体建议。

　　尽管我们在脑膜炎球菌免疫、诊断、治疗和疫苗方面的知识取得了重大进展，但由于气候、社会经济条件和战争等复杂因素，侵袭性脑膜炎球菌病的致命暴发持续存在。最近的疫情表明，如果没有适当的保健机会、免疫接种或生活条件，脑膜炎球菌性脑膜炎等疾病将在现代持续存在。

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